Direkt an ihrem ersten Schultag wird Cady (Angourie Rice) von den "Plastics" - einer elitären Clique einflussreicher und beliebter Mädchen, angeführt von der skrupellosen Alpha-Blondine Regina George (Reneé Rapp) und ihren treuen Untergebenen Gretchen (Bebe Wood) und Karen (Avantika) - an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen. Als sie jedoch den großen Fehler begeht, sich in Reginas Ex-Flamme Aaron (Christopher Briney) zu verlieben, beginnt ein wahrer Zickenkrieg. Während Cady mithilfe der verstoßenen Außenseiter Janis (Auli?i Cravalho) und Damian (Jaquel Spivey) einen fiesen Rachefeldzug plant, um die hinterhältige Plastic-Bitch zur Strecke zu bringen, muss sie lernen, sich im Highschool-Dschungel selbst treu zu bleiben.
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