Jake (Sam Worthington) und Neytiri (Zoe Saldana) haben eine Familie gegründet. Doch ihre Heimat ist weiterhin nicht sicher vor den Machenschaften der Resources Development Administration (RDA), die fremde Planeten ausbeutet. Bald sehen sich Neytiri, Jake und ihre Familie gezwungen, ihr Zuhause zu verlassen und beim Na'vi-Stamm der Metkayina Zuflucht zu suchen, der von der schwangeren Ronal (Kate Winslet) und ihrem Mann Tonowari (Cliff Curtis) angeführt wird.
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